維多利亞大學關于腫瘤浸潤性B細胞免疫機制的學術研究

加拿大維多利亞大學其一流的研究，激發(fā)性的教學和社區(qū)參與得到了廣泛認可，在多樣化和歡迎來到西海 岸的氛圍中提供了很多創(chuàng)造性的項目和真實生活中的學習經歷。在2010年9月的時代高等教育年度全球大學排行榜上，維多利亞大學位居第130位，在加拿大 國內排名中位居第6位。該校與世界上25個國家的大學共同舉辦了近100項交換項目，為學生提供了豐富的海外學習機會。

加拿大維多利亞大學最新學術研究

盡管迄今為止的免疫治療研究主要集中在T細胞上，但越來越多的證據表明腫瘤浸潤B細胞和漿細胞(統稱為腫瘤浸潤B淋巴細胞(TIL-Bs))在腫瘤控制中具有關鍵的協同作用。在許多癌癥中，TIL-Bs在標準治療和免疫檢查點阻斷的背景下都表現出很強的預測和預后意義，提供了利用其獨特的免疫特性的新治療機會的前景。加拿大維多利亞大學

2022年4月7日，來自加拿大維多利亞大學生物化學與微生物學系的Brad H. Nelson教授課題組在Nat Rev Cancer（IF: 60.7）雜志上發(fā)表題為“Tumour-infiltrating B cells: immunological mechanisms, clinical impact and therapeutic opportunities”的綜述[1]。作者從自身免疫中獲得見解回顧了分子表型、結構背景、抗原特異性、效應機制和與人類癌癥中TIL-Bs相關的調控途徑。盡管這一領域的研究還很新，但逐漸出現的情況是，TIL-Bs通過其獨特的抗原呈遞到T細胞的模式促進抗腫瘤免疫；它們在裝配和維持免疫“熱”腫瘤微環(huán)境中的作用，包括T細胞、髓細胞和自然殺傷細胞；以及它們通過放松自我耐受機制來對抗免疫編輯和腫瘤異質性的潛力。最后，作者討論了最有希望的增強TIL-B反應的方法，與其他免疫細胞亞群協同，以擴大癌癥免疫治療的范圍、效力和持久性。

主要結果：B細胞發(fā)育和耐受性。

B細胞在骨髓中產生和成熟，在骨髓中進行V(D)J重組，導致IgM同型的B細胞受體(BCRs)在細胞表面表達。高達75%的未成熟B細胞具有自我反應性，并經歷克隆刪除或受體編輯，其中產生第二個免疫球蛋白輕鏈，提供了第二次機會來降低自我反應性。盡管如此，相當大比例的自我反應性B細胞進入外周細胞，在健康個體中約占成熟naive循環(huán)B細胞的20%。這種自身反應的B細胞庫被認為是避免B細胞庫中出現巨大缺口的關鍵，否則，B細胞庫就會成為表達類似宿主蛋白的抗原的病原體的避風港。事實上，自我反應的B細胞可以通過克隆彌補的過程參與對感染因子的反應。外周血B細胞的耐受是通過多種機制維持的，主要機制是CD4+調節(jié)性T細胞(Treg)的抑制作用與CD4+ T卵泡輔助細胞(TFH細胞)和其他T細胞亞群的刺激作用相平衡。事實上，無論是Treg細胞的減少還是TFH細胞的增加都足以產生自身反應性B細胞。因此，盡管B細胞和T細胞都受到中樞和外周耐受的影響，但它們的精確機制和潛在的抗原儲備是不同的，導致了互補的、相互依賴的自我定義，這對抗腫瘤免疫具有重要意義。

TIL-B表型的出現范圍。

高維流式細胞術和單細胞RNA測序(scRNA-seq)的出現，使我們對B細胞成熟的理解從9個典型階段和7個核心標記物發(fā)展到大量的分子表型，整合了發(fā)育、功能和克隆信息。盡管對這些數據的解釋在不斷發(fā)展，但有證據表明，健康人類血液中至少有10個B細胞亞群，12個在淋巴組織中，14個在外周器官中。組織駐留記憶B細胞已被報道存在于皮膚、腸道和肺上皮中，與組織駐留記憶T細胞相似，其特征是CD45RB和CD69的表達，并提供了抵御再次感染的第一道防線。

Breg細胞在人類腫瘤中已經被描述過，類似于在自身免疫中觀察到的，可以產生于記憶B細胞和漿母細胞。值得注意的是，到目前為止，Breg細胞僅在兩項scRNA-seq研究中被報道。這可能在一定程度上反映了一個生物信息學問題，因為在乳腺癌中發(fā)現了表達IL10、GZMB和PDCD1的TIL-Bs，但沒有形成明顯的表型集群。在人類癌癥中定義Breg細胞更強大的標記物是非常必要的，這樣它們的特性和治療弱點就可以被破譯。

TIL-B的鄰近細胞。

類似于腫瘤浸潤的T細胞，TIL-Bs至少存在于TME的三個不同結構區(qū)域:高度組織的tls，類似于淋巴結；更少組織的間質浸潤，包括TIL-Bs、T細胞和巨噬細胞，我們在這里稱之為淋巴-髓系聚集物(LMAs)；上皮內浸潤，即TIL-Bs、T細胞和巨噬細胞與腫瘤細胞直接接觸。

維多利亞大學關于腫瘤浸潤性B細胞免疫機制的學術研究

三級淋巴結構（TLS）。

TLS是在抗原和炎癥刺激的反應下，在熱腫瘤的間質中從頭產生的淋巴結樣結構。盡管有些人使用TLS這個術語來描述任何淋巴聚集物，但我們推薦一個更嚴格的定義，至少包括界限清楚的含有CD21+濾泡樹突狀細胞(FDCs)的B細胞濾泡，以及含有常規(guī)樹突狀細胞和高內皮微靜脈(HEVs)的相鄰T細胞區(qū)。在最近的一項乳腺癌研究中，生發(fā)中心的存在與TLS中TFH細胞與卵泡T細胞的有利平衡有關。與淋巴結類似，沒有生發(fā)中心的TLS被分別稱為初級濾泡TLS和次級濾泡TLS。加拿大名校

淋巴-髓系聚集物。

如上所述，我們提出了淋巴細胞聚集的總稱，以描述腫瘤中發(fā)現的各種TIL-Bs、T細胞和骨髓細胞的非濾泡聚集物，希望未來的研究能夠揭示具有不同功能的LMA亞型。LMA總是在TLS陽性腫瘤中發(fā)現，但它們的分布范圍更廣，幾乎包括所有免疫熱腫瘤。

上皮內B細胞。

表達CD19和CD20標記物的B細胞可與T細胞和巨噬細胞一起直接浸潤腫瘤上皮細胞，這種模式在大多數癌癥中有利于預后。值得注意的是，上皮內B細胞僅在熱腫瘤的一個亞群中被發(fā)現，這表明它們與T細胞相比有獨特的進入誘因或其他需求。上皮內B細胞的表型、克隆性、抗原特異性和功能尚不清楚，但可能很快通過空間轉錄組學等方法揭示。

來源TIL-B抗體的靶點。

在過去的25年里，使用諸如SEREX、噬菌體展示和蛋白質陣列等方法對癌癥患者血清抗體識別的抗原進行了廣泛的研究，為理解TIL-B相關抗體反應提供了基礎。血清抗體已被證明可以識別腫瘤相關蛋白，如腫瘤蛋白p53和癌癥睪丸抗原1B (CTAG1B;也被稱為NY-ESO-1)；由非規(guī)范讀碼框產生的多肽，移碼突變以及內源性逆轉錄病毒；和翻譯后修飾，如異常糖基化粘蛋白1 (MUC1)。盡管有這樣的例子，迄今為止確定的大多數血清抗體靶標是未突變的自身蛋白，可以是核的、細胞質的、跨膜的或分泌的。此外，盡管協同努力識別特定癌癥的血清抗原，但迄今發(fā)現的大多數抗原具有廣泛或普遍的表達模式，這表明它們來自于被破壞的外周B細胞耐受機制，而不是傳統的適應性免疫反應。p53在這方面提供了信息，因為抗p53抗體已被發(fā)現主要識別野生型而不是突變型表位，這再次表明了自身反應B細胞的參與。

TIL-Bs的治療性操縱。

很少有癌癥療法被設計成有意誘導TIL-B反應;然而，我們對TIL-B使用的大量細胞和基于抗體的機制的理解不斷發(fā)展，為我們提供了許多令人興奮的機會。

化療和靶向藥物。

基線TIL-B密度與人類和小鼠對化療的反應呈正相關。此外，化療可進一步增加TIL-B密度和共刺激分子的表達，誘導TLSs。值得注意的是，化療期間使用皮質類固醇可能不利于TLSs生發(fā)中心的形成。與細胞毒性化療相比，靶向藥物可能與TIL-B相互作用不同，因為在黑色素瘤患者中，TIL-B與對BRAF和MEK抑制劑的反應呈負相關。STING激動劑可促進小鼠黑色素瘤模型中不成熟TLS的形成，并可能與誘導TLS成熟的藥物聯合使用。

免疫檢查點阻斷。

PD-1+和PD-L1+ TIL-Bs在多種人類癌癥中的存在已被報道，初步提示TIL-Bs可能直接受到PD-1和/或PD-L1靶向免疫檢查點阻斷的影響；CTLA4表達的類似數據尚未報道。越來越多的證據表明，抗CTLA4和抗PD-1抗體對TIL-Bs和TLS具有強烈的積極作用，反映了上述這些途徑在調節(jié)B細胞、TFH細胞和濾泡T細胞之間相互作用中的作用?；€TIL-B密度預測了多種癌癥患者對PD-1和CTLA4阻斷的反應，事實上，免疫檢查點阻斷增強了這種反應。在使用新輔助抗PD-1抗體治療的非小細胞肺癌患者中，消退的腫瘤與密集的腫瘤免疫浸潤相關，包括PCs和TLSs的存在，而腫瘤中的非結構淋巴樣聚集物與反應無關。

Treg細胞和Breg細胞消除。維多利亞大學學術研究

鑒于Treg細胞在預防系統自身抗體反應中的重要作用，Treg細胞耗竭是增強TIL-B反應的一種迫切方法。事實上，在肺癌模型中，Treg細胞的缺失導致TLSs的擴增，TLSs支持改善T細胞增殖和樹突狀細胞功能，導致腫瘤破壞。盡管由于缺乏獨特的標志物，Breg細胞的耗盡具有挑戰(zhàn)性，但某些化療藥物和STAT3)、MEK和BTK抑制劑可能會影響B(tài)reg細胞的分化和功能。此外，IL-10、IL-35、TGFβ等抑制因子的拮抗也可能抑制Treg細胞和Breg細胞活性。學在加拿大

結論和展望：

現在有大量的證據表明，TIL-Bs及其產生的抗體是人類癌癥免疫反應的顯著特征。TIL-Bs與T細胞、自然殺傷細胞、髓系細胞和其他細胞一起在最熱腫瘤的TME中被發(fā)現，并表現出活躍的抗原識別和多種效應功能的特征。它們在許多適應癥和治療方案中具有很強的預后和預測意義，包括CTLA4定向和PD-1定向的免疫檢查點阻斷。

在過去的幾年中，TIL-B領域獲得了強烈的興趣，并面臨著令人興奮的新挑戰(zhàn)。大部分，如果不是全部，TIL-B效應因子的功能取決于其同源抗原的性質;例如，ADCC需要表面抗原，而信號干擾需要驅動腫瘤細胞適應的抗原。因此，為了充分理解TIL-B的作用機制，我們需要對它們的抗原圖譜有一個更廣泛的、不帶偏見的觀點，這將需要使用多種的發(fā)現方法。scRNA-seq正使第一個TIL-B克隆型到表型的映射成為可能，這開啟了一個時代，從感興趣的TIL-B表型的重組抗體可以很容易地產生，并以前所未有的規(guī)模用于探測抗原特異性和效應機制。與此同時，我們需要破譯和更精確地描述發(fā)現TIL-Bs的各種細胞鄰居，超越TILs，包括由多重免疫組織學方法揭示的其他迷人的結構。為此，具有匹配BCR和TCR測序數據的空間轉錄組學有望帶來變革。最后，我們需要利用上述努力的見解，設計專門用于利用TIL-B效應機制與T細胞和其他免疫細胞協同作用的新一代免疫療法。

維多利亞大學的研究處于知識的最前端，為很多領域做出了重要的貢獻，如從燃料電池到癌癥細胞，從氣候變化到文化交流等。藝術和理學上的研究是維 多利亞大學最有優(yōu)勢的領域。2008/09學期，該校的研究人員共獲得了10400萬的研究資金和合同，比10年前的數目多了3倍多。

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